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我国肾脏病学近年来的研究进展
黎磊石 刘志红
20世纪的最后10年，我国肾脏病事业取得了迅速的进展，一方面是专业队伍不断扩大，广泛地开展了透析及肾移植工作，普及了肾活检病理诊断，使肾脏病的治疗工作迈上了新台阶，走向现代水平；另一方面，随着细胞生物学、分子生物学的蓬勃发展，有关肾脏病的临床基础研究工作日益深入，水平不断提高，正在与国际接轨。以1980年我国肾脏病学会的成立作为标志，我国肾脏病事业的第一个10年基本上是建立队伍打基础，而第二个10年则是逐步走向壮大的时期。兹就近10年来的成就简略归纳如下。
一、肾脏病诊断治疗技术的进展
肾活检病理诊断已在全国大中城市医院普遍推广，使肾小球疾病的常规诊断工作提高到组织形态及免疫病理的水平。超微结构检查进一步为疑难病例的诊断创造了条件。通过数以千计病例分析，我国原发性肾小球疾病的疾病谱已经得到明确，按发生频率原发性肾炎以IgA肾病(38%～49%),继发性肾炎以系统性红斑狼疮最常见。值得注意的是糖尿病肾病的发生率虽不如西方高，但出现了非常迅速的增长。对我国成人原发性肾小球肾炎自然病程的研究证实，其预后的严重程度依次为膜增殖性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病及系膜增殖性肾炎和膜性肾炎，而微小病变性肾病一般不致发展为终末期肾病。一些相对少见或罕见的如fibrilliary
disease、immunotactoid glomerulopathy、薄基底膜病、Fabry病、胶原Ⅲ肾小球疾病、脂蛋白肾病(载脂蛋白Apo E和C)及原发性混合性冷球蛋白血症等均已在国内相继被认识。肾活检方法的改进与提高是促使病理诊断得以广泛应用的重要条件。在穿刺方法上，B超引导直视下操作技术已普遍推广。国产18
g 抽吸穿刺针使出血机会明显减少，15°斜角穿刺法又进一步提高了穿刺所得组织中的肾小球数目，肉眼血尿发生率仅占0.4%,安全性明显提高，甚至上万例活检而无一例发生严重意外。应用活检病理检查不仅提高了诊断水平，也可更好地指导临床用药。从新月体肾炎的冲击疗法到肾移植急慢性排异反应的处理，还有近年来更发展到观察组织中的各种细胞因子以及相关受体来协助诊断治疗等，都有很大的进展。与此相匹配的非创伤性检查技术，如影像诊断特别是超声检查已是临床上不可缺少的组成部分；各种新型免疫学检查及基因诊断技术的引进，例如抗中性粒细胞抗体(ANCA)和内皮细胞抗体(AECA)的推广应用，大大提高了血管炎性疾病的诊断水平。遗传性肾炎及多囊肾的基因诊断已在一些大的医学中心开展，此外还利用分子生物学技术确定了乙型肝炎抗原在儿童膜性肾病中的致病作用及治疗途径。在药物治疗上，免疫抑制剂的种类不断增多，疗程不断改进。基因工程药物如促红素(EPO)、G-CSF、干扰素等不断进入临床应用。除采用激素及环磷酰胺的冲击疗法外，环孢霉素及霉酚酯酸均已应用于重型狼疮性肾炎及顽固性肾病综合征的治疗，后者的应用为自身免疫性肾病的治疗开辟了一条新途径。不论是IgA肾病或狼疮性肾炎，我国学者所积累的临床经验都很丰富，在治疗上强调分型处理，明显地提高了疗效。将传统药物应用于现代医学是我国肾脏病治疗中的一个重要特色，特别是雷公藤、黄芪、虫草等的应用使肾炎的疗效及预后大为改善。在多种肾炎的治疗中取得了比单纯使用西药治疗更好的水平。
二、肾脏替代疗法的进展
维持性血液透析疗法的广泛应用使终末期肾衰的治疗效果明显改观，长期血透的5年存活率达到了69.8%,不少病人存活10年甚或15年以上。据不完全统计，全国目前有血透机5千台以上，除家庭血透因不适合国情外，其他现代化的透析技术均已在国内开展。血液滤器的技术改进及新型生物膜的引用，使血透的生物相容性日益提高，应用范围日益扩大。颈内静脉留置导管已普遍用于临床作为透析通路；聚氟乙烯人造血管造瘘由于价格昂贵目前不易推广，但仍为血管条件极差的病例带来了代替方法。为了解决具高危出血倾向或合并有活动性出血病例的透析问题，低分子肝素、局部枸橼酸抗凝和不用抗凝剂的血液净化技术已经成熟，能够安全地用于临床。新近的研究表明，无醋酸盐透析液较碳酸氢盐透析液滤除碱的作用更加充分，对细胞因子的影响少，因此无醋酸盐透析可能会在不远的将来替代目前的碳酸氢盐透析液。特别是连续性肾脏替代疗法(continuous
renal replacement therapy,CRRT)的推广应用，促进了急性肾衰及多脏器衰竭综合征治疗水平的提高，直接为急救医学及各种重危疾病的救治提供了有效的处理水电解质失衡及高氮质血症的重要工具。CRRT包括连续性动静脉血液滤过(CAVH)、连续性静静脉血液滤过(CVVH)、连续性动静脉血液滤过透析(CAVHDF)等多种透析技术，其优点是能在病人血压不稳定、心功能不佳、存在着全身衰竭等危重病情下仍能有效地调节水电解质平衡，为急救治疗提供基本条件。透析充分性(adequacy)的研究促进了血透效果的提高，平均尿素氮浓度(PACurea)、蛋白质分解率(PCR)、整体尿素清除(KT/V)等参数，已广泛用于临床以指导透析工作。营养不良及代谢紊乱是我国维持性血透所面临的一个重要问题，促红素(EPO)纠正肾性贫血，大剂量1,25(OH)2D3冲击治疗甲状旁腺机能亢进，左旋卡尼汀治疗肉毒碱缺乏症等疗法，在这些方面均收到了良好的效果。腹透(CAPD)治疗技术有了明显的进步，腹膜感染率已降低到45病人月一次，鹅颈透析管、“O”set及双袋透析方法等新技术均已在国内应用。但由于透析袋主要依靠进口，价格昂贵影响了腹透的推广。
肾移植在近10年内有了蓬勃的发展，累积例数已超过2万，每年的移植病人数均在2
000以上，1年、3年、5年的移植肾存活率已分别达到85.7%、77.4%和69.8%,抗排异免疫抑制疗法不断更新，霉酚酯酸(MMF)的应用使急性排异反应降低至5%以下，FK506及rapamycin等新药也即将投入使用，HLA配型及PRA试验已在各地陆续推广应用，对提高器官组织相容性起了促进作用。透析及移植的登统计工作一直是我国的薄弱环节，影响着肾脏替代疗法的开展。从1998年起中华肾脏病学会已经有组织地逐步开展此项工作，建立了全国范围的登记统计工作。
三、应用基础研究的进展
随着细胞生物学及分子生物学技术的引入，肾脏病基础研究也在不断深入，并逐步与国际接轨。
1.发病机制的研究：各种细胞因子、生长因子、黏附因子、趋化因子和细胞凋亡在肾炎发病中的作用得到比较深入的阐明。通过系膜细胞、内皮细胞的体外培养以及动物实验和临床观察，包括对系膜增殖性肾炎、新月体性肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎等病种的研究，对各种肾炎的免疫发病机制已有更深入的了解。在小管间质疾病的发病机制方面，对各种促炎性因子、抗炎症因子、黏附因子、生长因子、血管活性因子(包括TGFα受体、IFNγ、IL-8、IL-6、TGFβ、EGF、bFGF、ICAM-1、MCP-1、骨桥蛋白、内皮素、一氧化氮等)与病理及临床表现之间的关系已作了不少观察。对影响慢性肾脏病进展的各种因素特别是TGFβ、PDGFβ及其受体，以及MMP3等因子在细胞外基质形成中的作用和ACEI的干预影响进行了研究。有关糖尿病肾病发病机制的研究已经得到了重视，特别是对TGFβ、ACE活性与肾脏肥大的关系，以及精氨酸加压素、内皮素及其受体、一氧化氮等与血流动力学的变化等问题进行了观察。
乙型肝炎在我国人群中的感染率较高。在我国小儿病例中通过在肾组织中检出HBV-Ag及HBV-DNA,已确证在儿科的膜性肾病及膜增殖性肾炎中乙型肝炎相关性肾炎在发病机制中有一定重要性。有关流行性出血热的肾脏损害，我国的研究亦提供了十分有价值的资料。有关遗传性肾脏病的研究也已经有了良好的开端。
2.疾病基因多态性的研究：同一种肾脏病的临床表现及预后常存在着明显差异，在中国人和西方人之间其表现可以悬殊很大。以往常笼统地归咎于个体遗传体质的不同，而疾病基因多态性(gene
polymorphism)的研究为我们提供了新的认识。近几年来，在肾脏病领域这方面的工作较活跃，取得了初步成就，所观察的疾病以最常见的IgA肾病、狼疮性肾炎(LN)和糖尿病肾病为重点，围绕血管紧张素转换酶基因、白介素-1受体拮抗剂基因、TNF-α、葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和胰岛素受体底物-1基因，重点观察了上述病因的不同基因型与IgAN、LN及糖尿病肾病临床表型之间的联系，阐明了上述疾病一些临床表型的基因背景，并从功能上论证了基因型对于临床表型的影响，为临床上从基因水平认识疾病的内因特点及有针对性地采取干预治疗提供了论据。例如发现IgA肾病患者表现为反复发作性肉眼血尿者，其IL-1
ra基因IL1RN*2等位基因的携带率明显高于其他临床类型，而且与紫癜性肾炎很相似，从而论证这二者不仅在临床上相似，事实上也存在着相同的基因背景。对慢性肾脏病ACE基因多态性的研究进一步证实了ACE基因DD和DI型能够加速肾脏疾病病程的进展，在此基础上又就ACE基因和IL-1
ra基因多态性对其功能的影响进行了研究，证明不同多态性对其临床表型有实质性的功能影响，不同基因型个体血清中ACE水平存在着差异，从而为临床有针对性地选用ACE抑制剂提供了科学依据。
有关肾脏病基因多态性的研究虽然尚处于初期阶段，但已可看出，这一研究工作将对临床更好地认识疾病的本质，阐明其机制，以及为指导临床治疗提供了科学依据。
3.肾脏病领域的中药现代化：中西医结合治疗常见肾脏病是我国临床肾脏病的一个特色，为了更好地发挥中草药在肾脏病治疗中的作用，近10年来在雷公藤、大黄、黄芪、虫草等中草药治疗肾脏病的作用机制及疗效观察方面进行了大量工作，大大丰富了人们应用这些中草药的理论知识；证明雷公藤内酯醇能降低淋巴细胞核因子κB的活性，诱导T细胞的凋亡，影响细胞周期而抑制T细胞的增殖。其对IL-2的影响是通过T细胞受体(TCR)以外的途径而实现。这一系列机制的阐明首次肯定了雷公藤是一类新型的免疫抑制剂，对于各种肾炎及器官移植模型均有较好的疗效，为免疫性肾脏病的治疗提供了一个有效的武器。大黄蒽醌类化合物能明显抑制系膜及小管上皮细胞的过度生长，同时也减少其基质合成，此种作用与其对TGFβ、EGF、IL-1、IL-6及c-myc癌基因的作用相关。对延缓慢性肾衰的进展及抑制糖尿病肾脏早期高灌注、肥大有明显效应。黄芪可以促进蛋白质的合成，纠正脂质代谢紊乱，有利于肾病综合征的治疗，同时又可以防止肾硬化的进展，具有肾脏保护作用。冬虫夏草则可以促进肾小管上皮细胞的合成，有利于急性肾小管坏死的恢复，其作用机制与各种生长因子的作用密切相关。
四、国际学术交流工作蓬勃开展
我国肾脏病学术组织已经溶入到国际学术界，国际肾脏病学学会(ISN)及亚太地区肾脏病学会(APSN)机构中均有我国的成员，而且成功地组织了包括第四届亚太地区肾脏病学术会议在内的多次国际性肾脏病学术会议。自1995年以来每年与ISN联合组织肾脏病继续教育课程,既提高我国年轻医生的国际学术交流能力，也加速了我国肾脏病事业与国际的接轨，反映很好。目前全国已经有17所医院的肾脏病科与国外的学术机构结成肾脏病姊妹单位，与国际肾脏病学界的交流已经形成了一定的规模。
作者单位：210002 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所
(本文编辑：武伯光)
(收稿：1999-03-08) |