近年来我国呼吸系统疾病的防治研究进展

罗慰慈

　　正像其他疾病的防治研究领域进展一样，新中国成立以来在呼吸系统领域所取得的成就也是举世瞩目的。以下拟分为呼吸道感染、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管肺癌和间质性肺病(ILD)等五个方面加以概述。
　　一、呼吸道感染
　　在近20余年新确认的各种病原微生物造成的疾病中，我国在人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起的艾滋病和嗜肺军团菌肺炎均进行了有关的研究。
　　1.军团菌肺炎:自从1976年美国首次报道该病流行，并于1979年嗜肺军团菌(Legionella pneumophila,LP)被国际会议命名以后，我国于1980年3月证实了嗜肺军团菌感染病例的存在，我国先后发现6起军团病小规模流行，各地均有散发的病例报告。菌型分布以LP₆最高(66.8%)，其次为LP₈(12.5%)、LP₁(10.8%)和LM(3.6%)。1994年1月至1995年8月之间，北京各医院的血清学检查表明，军团菌抗体的阳性率为20%。
　　社区获得性肺炎和医院内感染的肺炎中均可发现军团菌肺炎。老年患者、免疫抑制病人为军团菌肺炎的易感人群。
　　军团菌肺炎的确诊除了分离病原菌和以直接荧光抗体法确认以外，还采用了间接荧光抗体法、酶联免疫吸附试验、试管凝集试验、间接血凝试验、尿抗原检查以及聚合酶链反应(PCR)检测等。
　　治疗方面国内主要仍以红霉素为主，利福平为可选择的联用药物。其他大环内酯类药物如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物也可采用。
　　2.与HIV感染有关的肺部损害：自从1981年美国报告首例艾滋病以来到现在全球的病例已达数百万例。我国自1998年以来，艾滋病传播加快，根据卫生部发布的资料，目前我国受艾滋病病毒感染者不少于30万人，仅去年第4季度，在不足2 000万人口范围的监测中就发现了1 469例感染者。由此可见，该病自从被发现以来虽不及20年，实际上蔓延迅速，对医务工作者来说，艾滋病和艾滋病相关综合征、特别是与艾滋病相关联的肺部病损应当作为日常的鉴别诊断。
　　中青年患者出现咳嗽、气短伴有肺部炎性浸润而诊断未明时应细询与HIV有关的流行病学历史。原因不明的免疫功能低下者，其肺部感染应与下列疾病鉴别：进展迅速的活动性肺结核、卡氏肺囊虫肺炎、军团菌肺炎、弓形虫病、真菌感染、巨细胞病毒感染等。
　　1996年我国修订了艾滋病的诊断标准，可供参考，其中有关实验室检查方面有：(1)抗HIV抗体阳性，经确认试验证实者；(2)P₂₄抗原阳性；(3)CD₄淋巴细胞总数<200×10³/L或(200～500)×10³/L；(4)CD₄/CD₈<1；(5)白细胞和血红蛋白下降；(6)β₂微球蛋白水平增高；(7)找到各种合并感染的病原学或肿瘤的病理依据。
　　艾滋病的治疗近年有了显著的进步，临床疗效也获得可喜的提高。
　　3.呼吸道感染的动向及诊治：近20年来，广泛应用抗革兰阴性菌药物治疗的结果是革兰阳性菌造成呼吸道感染，特别是社区感染的肺炎中的革兰阳性菌有逐渐增多的趋势；此外，免疫抑制剂在肿瘤、肺间质纤维化、器官移植、过敏性疾病和胶原病等的应用结果引起了呼吸道病原学的变化。肺炎链球菌和葡萄球菌在社区罹患的呼吸道感染中占据显著地位，而且它们的耐抗生素状况引起临床医师的忧虑。1994年美国32家医院的肺炎链球菌的监测表明：25%患者的该细菌菌株对青霉素耐药。1996年西班牙社区肺炎检出的病原菌中，肺炎链球菌占43%，肺炎衣原体占12%，流感嗜血杆菌占9%，军团菌占9%。我国的肺炎链球菌的呼吸道感染情况与国外有所不同。武汉同济医科大学1996年检测387株下呼吸道感染的痰液病原菌中肺炎链球菌仅占1.03%。肺炎链球菌耐青霉素的情况据北京协和医院调查，其最低抑菌浓度大于1 mg/L者极为少见，因此我国目前仍可采用青霉素治疗肺炎链球菌导致的呼吸道感染。
　　北京市对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的调查表明，该耐药菌株已占金黄色葡萄球菌感染的30%～40%；武汉的调查结果表明：1985年MRSA占呼吸道感染病原菌的2.73%，1995年增至13.18%；台湾荣民总医院的调查结果为：MRSA占金黄色葡萄球菌感染菌株的86.3%。值得注意的是：教学医院内的耐药菌株增长的百分率较非教学医院内的高。在教学医院之间相比，较大的教学医院内的耐药菌株的增长率较小型教学医院内的耐药菌株的增长率高。加强监护病房内取样的耐药菌株较非监护病房内取样的耐药菌株的增长率高，这种现象有力地说明了在医院内合理谨慎地应用抗生素的重要性。我国学者已着手制订社区和医院内获得性肺炎的诊治指南，将有助于防止耐药菌株的迅速增加，更好地发挥抗生素的药效。
　　二、支气管哮喘
　　支气管哮喘的研究是国内外学者的热点课题，国内学者发表在《中华结核和呼吸杂志》上的有关支气管哮喘的论文自1978年至1995年17年间为256篇。医学界关注支气管哮喘问题是由于以下几方面原因：(1)支气管哮喘的患病率有增加的趋势。我国近年来对支气管哮喘的患病情况虽缺乏统一的调查规范，然而从各地所报告的资料来看支气管哮喘病人约占1%至2%。对我国5个城市13～14岁学生的支气管哮喘的问卷调查结果表明，该组的支气管哮喘发病率为3.3%～5.1%。也就是说按最低地估计，我国约有支气管哮喘患者1 200万左右。(2)从支气管哮喘患者的支气管黏膜病理学和分子生物学研究，揭示了支气管哮喘的疾病基础是气道的慢性炎症。(3)支气管哮喘的治疗还存在困难。
　　支气管哮喘是一种气道的慢性炎症，参与上述炎症的细胞主要为嗜酸粒细胞、肥大细胞和胸腺淋巴细胞。许多细胞因子调控了肥大细胞，而肥大细胞又与下述的诸多介质的释放紧密关联，如白细胞介素(IL)类中的IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10及IL-13等；又如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子β、γ干扰素、肿瘤坏死因子α、嗜酸粒细胞趋化因子-1、中性粒细胞趋化因子和巨噬细胞游走抑制因子等。多年来已知肥大细胞激活后可释放除上述因子之外还有炎性介质白三烯、组胺及5-羟色胺等。
　　国内学者近年关注胸腺淋巴细胞在支气管哮喘发病中的调控，也探讨了嗜酸粒细胞在支气管哮喘发病过程中的作用。嗜酸粒细胞在趋化向支气管区域和被激活时受到血管内皮细胞胞间黏附因子-1(ICAM-1)和血管黏附因子-1等的作用。哮喘患者可溶性细胞胞间黏附因子水平升高。通过原位杂交发现，哮喘模型豚鼠支气管组织中ICAM-1mRNA表达增加。在嗜酸粒细胞与气道高反应性的关联上，阐明了嗜酸粒细胞的活化起着决定性的作用，而未必是嗜酸粒细胞的数量影响着气道高反应性。
　　在支气管哮喘病的治疗方面，近年来针对支气管存在气道慢性炎症的观点，注意到喷雾吸入糖皮质激素，为此我国学者制订了支气管哮喘的防治指南，明确了我国患者吸入糖皮质激素的剂量，并提出了国人血清茶碱浓度达到5 mg/L至10 mg/L时具有对气道解痉并抗气道炎症的作用。
　　从目前的治疗情况来看，支气管哮喘病的疗效尚有待提高，进一步根治此病尚需经过艰难的探索，确定支气管哮喘致病的基因将有助于将来更早期而有效地防治。
　　三、COPD
　　COPD是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或(和)肺气肿。上述的气流阻塞可呈进行性发展，部分为可逆性，可伴有气道高反应性。我国目前尚缺乏确切的全国性COPD发病率的统计。近年对我国中部和北部部分地区102 230名15岁以上人群的调查说明，COPD约占3.17%。近30年来我国对COPD有较广泛地调查研究，引起COPD的主要危险因素是吸烟，其人体易感性范围较大。
　　从病理学的角度来看，COPD有支气管黏液腺增生，杯状细胞增生，气道平滑肌肥厚的表现。呼吸性细支气管显示慢性炎症，细胞浸润。小气道病变是气流阻塞的主要原因。
　　COPD与内皮素-1、一氧化氮及心钠素等的关联是近年学者探讨的热点。细菌性感染在COPD、COPD时的营养治疗、氧疗和通气治疗是医务人员关注的临床问题。伴有急性呼吸衰竭时，COPD患者多属Ⅱ型呼吸衰竭，此时可酌情采用机械通气。特别是应用呼吸兴奋剂和氧疗效果不佳时，经鼻插管是一种选择；经面(鼻)罩进行无创性正压通气虽可免予建立人工气道，但需要具体操作人员床旁密切观察，以免分泌物未能有效清除或二氧化碳排出道失畅而加重病情。
　　1998年9月中华医学会呼吸病学分会组织国内学者制订的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)》，是反映当前国内、国际间对COPD诊断、治疗细则的重要资料。
　　四、ILD
　　ILD临床上表现为活动性呼吸困难、低氧血症、肺弥散功能降低及限制性通气功能损害，胸部X线片呈弥漫性浸润或磨玻璃影像，间有线状或网状影像，其基本病理病变为弥漫性肺实质肺泡炎和肺间质纤维化。ILD所包括的病症较多，是一种临床综合征，其病因多数还不清楚，由于发病数增多而且治疗有一定难度，所以为国内外所重视。
　　特发性肺间质纤维化(IPF)是间质性肺疾病中最为引人注意的一种病症，其病因尚未阐明。其诊断方法近年多采用纤维支气管镜下肺活检或胸腔镜下做较大肺组织标本的采取和观察。支气管肺泡灌洗液的检查有助于鉴别不同类别的间质性肺疾病。高分辨计算机处理体层照相可以更进一步将间质性改变显示出来。
　　《特发性肺纤维化的电镜观察及发病机理的探讨》、《三种细胞因子表达在特发性肺纤维化中的作用》、《肺结节病支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子和中性粒细胞趋化因子水平及其临床意义》、《川芎嗪、丹参治疗大鼠肺纤维化对Ⅰ型、Ⅲ型前胶原基因表达的影响》、《红霉素对肺间质纤维化的治疗作用及其机理探讨》和《一氧化氮合酶抑制剂对博莱霉素所致肺损伤的影响》等项研究可以部分地展示我国学者近年对这一热点课题探讨的广度和深度。
　　IPF的治疗目前在国际间仍是难题。口服糖皮质激素仍为当前的主要治疗药物，也有学者采用糖皮质激素加秋水仙碱或D-青霉胺治疗。肺移植术治疗IPF的2年存活率可达60%，而5年存活率约为40%，该项手术我国尚缺乏经验。
　　间质性肺疾病合并类风湿关节炎等时，结合其基础疾病酌用免疫抑制剂，其效果颇令人鼓舞。
　　五、支气管肺癌
　　近50年来支气管肺癌的发病率不断增高。目前，支气管肺癌(以下简称肺癌)已成为各国的常见多发病。世界卫生组织于1998年报告，全球于1997年发现的肿瘤患者约一千万人，死亡者达623.5万例，其中病死者占全人口死亡人数的百分率依工业化程度而有差异，发达国家的肺癌病死率为21%，发展中国家为9%。我国卫生部统计的我国1997年城市肿瘤死亡率为136/10万，系城市居民死亡原因的首位；农村中肿瘤死亡率为108/10万，占农村居民死亡原因的第二位。我国在90年代城市居民的罹患癌病的顺列中，肺癌占首位。因此肺癌已成为我国卫生部重点医学课题之一。
　　国内对肺癌的诊断和治疗做了许多研究和观察。《血清糖链抗原CA242与其他肺癌标志物联合检测对肺癌的诊断价值》、《肺癌K-ras基因突变的检测及临床应用》、《肺癌nm23基因产物/核苷二磷酸激酶表达的研究》、《谷胱甘肽转移酶u基因缺失与肺癌发病的相关性研究》和《肺癌的癌基因与抑癌基因研究》等课题以及p53、8q14及小细胞肺癌的治疗研究均在有关单位进行。小细胞肺癌在化学药物、放射治疗之外加用免疫治疗给手术创造了条件，手术后再辅以相应的化疗和放疗可改善其治疗效果。有的学者对于非小细胞肺癌则倾向于在Ⅰ期和Ⅱ期中于手术前、手术后加用化学药物和放射治疗。
　　除了上面简要叙述的5个方面之外，呼吸系统的进展如急性呼吸窘迫综合征、肺栓塞、睡眠呼吸障碍、纵隔和胸膜疾患等也都是医务工作者关切的问题，并且经过大量研究实践已取得进展。

作者单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院

(本文编辑：胡朝晖)

(收稿：1999-06-09)