诊断试验评价中常见缺陷的分析

毛宗福　丁元林　陈华

　　在医学专业期刊上，一些效果并不理想的诊断试验刚开始应用于临床时，常见其价值被过于夸大的实例。主要原因是方法学上存在缺陷，导致结论不真实。鉴于此，我们力求探讨其常见缺陷类型及减少缺陷与偏倚的措施。
　　一、确定诊断临界值(正常参考值)缺陷
　　正常参考值范围的研究，常用正态分布、百分位数及受试者工作特征曲线(ROC)法。常见缺陷有：
　　1.千篇一律使用正态分布法。例1：《网织红细胞计数与分类的参考范围调查》(中华医学检验杂志，1996，19：106)。该文目的是通过样本调查制订网织红细胞(网红)计数与分类的正常参考值范围。采用±s(正态分布法)方法确定不同组别网织红细胞分类正常参考值范围(表1)。

表1　60岁以上组男、女网织红细胞分类的正常参考值范围^*

　　评析：该文正常参考值范围皆选用正态分布法是欠妥的。以女性HFR为例，其±s范围为-0.0115～0.0417，不符合医学常识(HFR指标不可能为负值)。其原因可能是HFR不服从正态分布，此处选用百分位数法更合适。
　　2.样本例数过少，其代表性和结果的稳定性差。例2：《¹⁴C-尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染的研究》(中华内科杂志，1995，34：239)。该文研究对象为70例门诊患者，目的是确定¹⁴C-尿素呼气试验(¹⁴C-UBT)阳性临界值。研究分为2个阶段，第1阶段22例(其中Hp阴性9例，阳性13例)患者，以Hp阴性组9例第20分钟的CO₂放射量±3s作为判定¹⁴C-UBT阳性的临界值；第2阶段，测定余下的48例(Hp阴性10例，阳性38例)，将¹⁴C-UBT判定结果与金标准(细菌学及病理组织学Hp检查)比较，以评价¹⁴C-UBT敏感性和特异性。
　　评析：采用正态分布法建立正常参考值范围，首先要求大样本(如100例以上)。该文仅据9例Hp阴性(正常人)对象即确定临界值欠妥。鉴于临床大样本研究往往有困难，提倡采用ROC法制定临床诊断参考值^［1］。本例若利用70例样本的信息(Hp阴性19例，阳性51例)，采用ROC法确定阳性临界值，不仅结果更加稳定、可靠，所确定的临界值亦是最佳临界值。
　　3.盲目沿用国外或以前实验室建立的诊断临界值。由于实验条件，对象的种族、年龄、地域等因素的差异，可导致正常参考值改变。最好按标准实验方法与规范，建立自己的正常参考值。
　　二、选择金标准缺陷
　　临床诊断试验评价应用最广泛、最有效的是Yerushalmy模式^［1，2］(表2)。其基本特点是诊断试验结果必须与金标准比较。国内诊断试验评价论著中，金标准明确可靠的比例为76%^［3］，英文诊断试验评价论著中的比例为68%^［4］。

表2　Yerushalmy四格表评价模式

表3两种诊断试验结果一致性比较

　注：+：阳性，-：阴性

　　本例κ=0.74，表明静脉血血糖诊断试验与末梢血血糖诊断试验结果间具有较好的一致性。
　　3.联合诊断试验评价模式。临床诊断方法中，同时具有高敏感性和特异性的不多。因此，根据临床需要，往往采用联合试验方法提高敏感性或特异性，从而提高临床诊断效率。但平行试验中，提高敏感性是以降低特异性为代价；系列试验中，提高特异性是以降低敏感性为代价。常见缺陷是：平行试验只讨论敏感性，系列试验仅讨论特异性。所谓诊断试验效率高，应为敏感性、特异性均适度较高。因此，其基本评价指标仍是敏感性和特异性，最好选用Joudon指数、比数积和综合指数等综合评价指标^［5］。
　　四、非盲法缺陷
　　在临床治疗研究中，对使用盲法的重要性与必要性已有高度认识，但在诊断试验评价中往往被忽视。国内诊断试验评价论著中，仅10%报告采用盲法评定结果，国外为40%^{［3，4，8］}。
　　非盲法常见缺陷：
　　1.临床诊断中大部分金标准或诊断试验的客观性是相对的。如果先做诊断试验，后由知情者判定金标准结果，必定导致敏感性和特异性报道值高于真实值，反之亦然。前者称为diagnostic-review偏倚，后者称为test-review偏倚。克服上述两类偏倚的有效办法，是采用盲法判定金标准与诊断试验结果^［2］。
　　2.研究者事先知道研究对象中何者是“病例”，为满足其主观愿望，习惯将“病例组”中第1次试验结果为阴性者，重复试验，增加了“阳性”结果的机会，使敏感性值偏高^［8］。
　　五、对象选择缺陷
　　对象选择缺陷较为隐蔽，尚未引起科研人员足够重视。同一诊断试验，对于不同特征(如年龄)和不同临床表现的病人，其敏感性、特异性指标往往会有所变化。
　　1.研究对象构成范围过窄。如病例组仅为一些症状典型、病情严重的患者；对照组为健康体检者或健康献血员。这样的试验以后用于轻症状患者(或是病理生理、临床表现极相似的其他疾病患者)时，可能造成漏诊和误诊^［9］。癌胚抗原对结肠癌的诊断价值研究就属这类实例^［3］。因此建议：选择的病例应包括病理学上、临床上各类型病例及相关合并症的病例；选择的对照组应包括各类极易与病例混淆的其他疾病患者^［1，2］。如病例组为胃癌患者，对照组至少应包括胃疡溃、胃炎患者，及肝、胆、食道部位肿瘤患者等。
　　2.Work\|up偏倚^［2，9］。如拟以乳腺癌活检阳性的对象为病例组和活检阴性的对象为对照组，评价一种检测乳腺癌基因的新DNA诊断试验。由于有乳腺癌家族史的妇女一般优先考虑做病理活检诊断，因此，在收集的一组病例中，有乳腺癌家族史者就会增多，家族史与新的DNA试验有密切关系，必定导致敏感性报告值偏高。减少Work-up偏倚的有效方法，是连续收集接受诊断试验和金标准患者的医学资料，或是让全部受试对象同时接受试验和金标准诊断。

作者单位：毛宗福　陈华(430071 武汉，湖北医科大学医学统计教研室)；丁元林(华西医科大学卫生统计教研室)

参考文献
　1　Feinstein AR. On the sensitivity, specificity, and discrimination of diagnostic tests. Clin Pharmacol Ther, 1975, 17: 104-116.
　2　Ransohoff DF, Feinstein AR. Problems of spectrum and bias in evaluating the efficacy of diagnostic test. N Engl J Med, 1978, 299: 926-930.
　3　丁元林，毛宗福，陈捷.临床诊断试验中几个流行病方法学问题.中华医学科研管理杂志，1998，11：215-216.
　4　Sheps SB, Schechter MT. The assessment of diagnostic tests-a survey of current medical research. JAMA, 1984, 252: 2418-2422.
　5　张选群，毛宗福.临床科研分析.武汉：武汉测绘科技大学出版社，1992.34-48，87-94，171-174.
　6　毛宗福，丁元林，陈捷.临床诊断试验评价中缺陷实例分析.湖南医学，1998，15：302-303.
　7　李晖.切忌用千篇一律的模式估计正常值范围.中华内科杂志，1994，33：146-148.
　8　毛宗福，丁元林.临床诊断试验论著质量分析.中华医院管理杂志，1998，14：105-106.
　9　Reid MC, Lachs MS, Feinstein AR. Use of methodological standards in diagnostic test research. JAMA, 1995, 274: 645-651.

(本文编辑：臧焰)

(收稿：1998-07-31　　修回：1999-02-16)